Deutsches Hämapherese Zentrum

Einleitung

Das bis zum heutigen Tage einzige Apoprotein B-spezifische Lipoprotein-Eliminationssystem wurde bereits 1981 für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (FH) in die klinische Routine eingeführt [12,13] Für dieses nach dem Prinzip der Antigen - Antikörper - Reaktion arbeitende System wurde die Bezeichnung LDL-Apherese eingeführt, wohl wissend, daß auch andere apoproteinhaltige Lipoproteine wie das Lp(a) und - weniger effizient - auch VLDL und IDL eliminiert werden.. Nachfolgend wurde die Anwendung dieser für das Originalsystem reservierten Bezeichnung zunehmend von anderen technischen Verfahren, die neben anderen Plasmakomponenten auch LDL- Cholesterin entfernen mißbräuchlich genutzt - je schlechter die Eliminationstechnologie, um so eher.



1. Verfahrenstechnik

Die Originaltechnik bestand aus einer einzigen Adsorbersäule mit Sepharose 4b Cl, an die ein Schaf - Anti-Apoprotein B - Antikörper gekoppelt war. Mit der Säule konnten zwar etwa 50 - 60 % des LDL-Cholesterins eliminiert werden, jedoch war diese Absenkung für Patienten mit hohen Vor - Behandlungswerten, z.B. bei homozygoten Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (FH) unbefriedigend, so daß nachfolgend die repetitiv - zyklische Beladung zweier Säulen während einer Behandlung entwickelt wurde. Damit wurde bei Beachtung der Vor- und Nach - Therapiewerte eine theoretisch fast unbegrenzte Kapazität der Elimination innerhalb einer Behandlung möglich. Da die Wiederverwendung der Säulen innerhalb dersel-ben Behandlung auch die Wiederverwendung am selben Patienten von einer zur nächsten Behandlung erlaubt, wurde dann aus Gründen der Wirtschaftlichkeit, die Wiederverwendung am selben Patienten eingeführt. Schließlich gelang es durch die Automatisierung der Behand-lung, die Wirtschaftlichkeit weiterhin zu verbessern. [1,2] Damit konnten zwei Determinanten schon zu einer Zeit, als die Möglichkeiten der medikamentösen Therapie beschränkt waren, als besonders bedeutsam für die LDL-Elimination definiert werden, die Wirtschaftlichkeit der Behandlung und als medizinischer Parameter das Absenkungspotential für das LDL- Cholesterin.
Die Jahre später entwickelten Wegwerfsysteme für nur eine einzelne Behandlung, kamen nachfolgend zwar in Mode, erfüllten jedoch häufig nicht die medizinischen Anforderungen für eine optimale Behandlung der FH - Patienten. Desgleichen waren sie mit unökonomisch hohen Kosten verbunden. Sie wiederholten nur die Erfahrung unserer Arbeitsgruppe aus dem Jahr 1981. Durch den Verlust an normalen Plasmabestandteilen und die dadurch limitierte Absenkung des LDL-Cholesterins sind sie unter technischen Gesichtspunkten als Behand-lungsverfahren zweiter Wahl zu betrachten (Präzipitation, Filtration, Vollblutadsorption). Sie sind für zeitlich befristete Anwendungen geeignet oder, weil sie zum Teil in großer Menge auch andere, rheologisch relevante, hochmolekulare Eiweiße vermindern, eher für die extrakorporale Hämorheotherapie. Während viele der Einmalsysteme nicht mehr als 50 - 60 % des vor der Behandlung vorhandenen LDL - Cholesterins entfernen, erlauben wieder verwendbare Verfahren mit repetitiv - zyklischer Arbeitsweise und entsprechender Säulenkapazität demgegenüber eine Absenkung von über 80 % des Ausgangswertes beim Patienten. Sie sind deshalb im Hinblick auf Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit als Verfahren der ersten Wahl anzusehen.


2. Klinisch - chemische Zielgrößen der LDL - Apherese

Bedingt durch den Mangel an Erfahrung im Umgang mit der extrakorporalen LDL - Elimination, dem damals noch weitgehend ungesicherten klinischen Stellenwert des Umfangs der erforderlichen LDL - Cholesterinabesnkung bei FH - Patienten und das Betreten von techni-schem Neuland bei der technischen Entwicklung, wurde in den Jahren 1981 und 1982 ein Ziel von etwa 300 - 350 mg/dl Gesamtcholesterin zum Behandlungsende beim homozygoten FH - Patienten als akzeptabel angesehen. In den nachfolgenden 2 Jahren gestattete es der Erfolg der technischen Entwicklung Zielgrößen von ca. 200 - 250 mg/dl zum Behandlungsende zu erreichen. Mit zunehmender Erfahrung entwickelte sich die Erkenntnis, daß niedrigere Nach - Therapiewerte von 150 - 200 mg/dl anzustreben waren. Das Verschwinden von tuberösen und Sehenxanthomen, die Verminderung der Anzahl von Angina pectoris Anfällen, die verbesserte Belastbarkeit der Patienten und die damit angehobene Lebensqualität, die Reduktion der Anzahl von kardiologischen (perkutane transluminale Koronarangioplastie) und kardiochirurgischen (Bypass - Operationen) Eingriffen, die Lebensverlängerung nicht nur der homozygoten FH - Patienten, die wir inzwischen über einen Zeitraum von fast 23 Jahren verfolgen können sowie insbesondere auch das Überleben von Patienten mit terminaler Atherosklerose (sog. "end stage disease") führte zum Postulat die Nach - Behandlungswerten auf nicht über 80 -100 mg/dl Gesamtcholesterin bzw. 40 - 60 mg/dl LDL-Cholesterin einzustellen. Ein weiteres Hilfsmittel stellt die Berechnung eines Mittelwertes zwischen den Behandlungen dar (Nach - Wert der letzten plus Vor - Wert der nächsten Behandlung geteilt durch 2) dar. Dieser "Mittelwert" ist abhängig vom Wiederanstieg in Abhängigkeit von der Syntheserate und sollte beim gut eingestellten Homozygoten etwa um 200 mg / dl Gesamtcholesterin und beim Heterozygoten nicht über 150 mg / dl Gesamtcholesterin liegen. Dieses Konzept einer optimierten posttherapeutischen Zielgröße wurde in den letzten Jahren zunehmend begleitet und gestützt von ähnlich positiven Erfahrungen mit einer aggressiven Cholesterinabsenkung bei Patienten die ausschließlich mit cholesterinsenkenden Medikamenten behandelt wurden [5,7,10,11,14]. In der Diskussion ist jedoch zu berücksich-tigen, daß die Beziehung Patient - Apherese - Medikation komplexer ist als die Beziehung Patient - Medikation. Sofern noch stärkere Absenkungen erreicht werden können, sollte diese in Betracht gezogen werden, da denkbare Nebenwirkungen einer solchen aggressiven Cholesterinabsenkung, die bei der LDL-Apherese ein temporäres Phänomen ist, in Betracht gezogen werden. Die repetitiv-zyklische Arbeitsweise gestattet es, die angegebenen Zielgrößenvon 80 - 100 mg/dl Gesamtcholesterin zum Behandlungsende normalerweise zu erreichen.


3. Medikamentöse cholesterinsenkende Zusatzbehandlung

Für die überwiegende Zahl der Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie ist die LDL-Apherese nur indiziert, wenn eine ausreichende Absenkung des Serumcholesterins mit Diät und cholesterinsenkenden Medikamenten allein nicht erreichbar ist und der Patient sich im Bereich der Hochrisikophase befindet. Sollten cholesterinsenkende Medikamente im Rahmen ihrer Verträglichkeit wenn auch in nur geringer Dosis zusätzlich zur LDL-Apherese gegeben werden können, läßt sich damit der Wiederanstieg von einer Apherese zur anderen vermindern, eine bessere Gesamteinstellung (niedrigere Vor- und niedrigere Nach - Werte) und ggf. eine für den Patienten vorteilhafte Verkürzung der Behandlungsdauer erzielen [3,4]. Während 1981 nur Fibrate, Nikotinsäure und Gallensäurebinder als damals wichtigste cholesterinsenkende Medikamente verfügbar waren, repräsentieren heute Statine in oder ohne Kombination mit Gallensäurebindern den derzeitigen Standard der cholesterinsenkenden medikamentösen Behandlung. Mit der Einführung von Ezetimibe als zusätzliche therapeutische Option bzw. offenbar nebenwirkungsärmere Alternative zu gallensäurebin-denden Medikamenten, war eine zusätzliche Absenkung von 10 - 20 % des Gesamt-cholesterins in Kombination mit Statinen möglich. Wenngleich der molekulare Wirkungs-mechanismus des Ezetimibe noch nicht in allen Einzelheiten aufgeklärt ist, so findet es doch eine rasche Verbreitung und ersetzt womöglich weitgehend die Gallensäurebinder. Allerdings zeigte gerade die Einführung des Ezetimibe, wie komplex die Beziehung zwischen den zum Teil noch nicht völlig bekannten Wirkmechanismen einer Medikation und der LDL-Apherese ist, so daß sich nach unserer Erfahrung die Komplexität derartiger Beziehungen nur durch eine individuelle Vorgehensweise, die auf die Besonderheiten des Patienten, insbesondere die Ansprechbarkeit und Verträglichkeit Rücksicht nimmt. Ähnlich wie für Statine pleiotrope Effekte als bedeutsam für zusätzliche Wirkungen einer medikamentösen, cholesterinsen-kenden Behandlung erkannt wurden, gibt es Hinweise, daß auch die LDL-Apherese ähnliche bzw. anderer Effekte über die LDL - Cholesterin-elimination hinaus aufweist. Mit in der Vorbereitung befindlichen, neuen cholesterinsenkenden Medikamenten kann diese bereits jetzt recht komplexe metabolische Situation im Vergleich zur Monotherapie mit Medikamenten oder LDL - Apherese allein weiter an Bedeutung gewinnen. Eine individualisierte, industrieunabhängige, fachkompetente Prüfung eines kombinierten Vorgehens von Medikation und Apherese ist erforderlich. Auch die Bedingungen zur Indikation der LDL-Apherese müssen individualspezifisch definiert werden. Auf gar keinen Fall, sollten Verbesserungen durch eine zusätzliche medikamentöse Therapie zu einer Verschlechterung der metabolischen Situation eines Patienten, z.B. durch Streckung der Behandlungsintervalle führen, auch nicht, wenn bestimmte "Gutachterkommissionen" derartige Empfehlungen ausspre-chen. Und: Die Behandlung darf sich nicht ausschließlich an den Laborwerten orientieren sondern muß vornehmlich die klinische Situation eines Patienten berücksichtigen.


4. Klinische Zielsetzungen

Bereits mit der Vorläufertherapie, der Plasmaaustauschbehandlung [15], erst recht aber mit der Einführung der LDL-Apherese Anfang der 80-iger Jahren erschien eine Verlangsamung des Fortschreitens der Atherosklerose bei der Mehrzahl der Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie möglich und als Ergebnis der Apheresebehandlung auch zunächst akzeptabel. Nachdem wir bei einigen unserer Patienten auch eine Rückbildung koronarer Veränderungen nachweisen konnten [6,8,9]] und sich die klinischen Behandlungsergebnisse mit der Optimierung der Zielgrößen ebenfalls kontinuierlich verbesserten [3,4], brachten wir die Überlegung, mindestens einen Stillstand statt einer Verzögerung des Fortschreitens der Atherosklerose zu erreichen, mit entsprechendem medizinischen Nutzen für den Patienten und wirtschaftlichem Vorteil für das Gesundheitssystem in die Diskussion. Die zugrunde liegende Überlegung spricht für sich: Wenn ein Patient einen seine Lebensqualität und seine Lebenserwartung begrenzenden Risikofaktor, z. B. bedingt durch ein erhöhtes LDL-Cholesterin, aufweist, sollte dieser völlig und nicht nur teilweise eliminiert werden, um die besten medizinischen und wirtschaftlich optimalen Ergebnisse zu erreichen. Die rechtzeitige völlige Elimination des Risikofaktors LDL-Cholesterinrisikos sollte nicht nur zu einer normalen Lebensqualität und einer normalen Lebenserwartung führen, sondern auch teure kardiologische oder kardiochirurgische Interventionen, die früher ohne Apherese zum therapeutischen Standard gehörten bzw. unvermeidbar waren, eliminieren. Die an dieses Postulat gebundenen Erwartungen finden jedoch ihre Grenzen, wenn z.B. homozygote Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie zusätzliche Risikofaktoren, wie den Mangel an Behandlungstreue ("Compliance") und damit verbundenen unregelmäßigen Apheresen, erhöhtem Lp(a), niedrigem HDL-Cholesterin, Rauchen, Hypertonie, Diabetes, Gewichts-probleme, Bewegungsmangel etc. aufweisen. Wir sind auf der Basis unserer fast 23-jährigen Erfahrung mit der LDL-Apherese der Überzeugung, daß diese Risikofaktoren das Schicksal der Patienten in gleichem Umfang, unter Umständen sogar weit mehr bestimmen, als die Kontrolle des Risikofaktors LDL-Cholesterin durch eine gut durchgeführte, regelmäßige LDL-Apherese in einwöchigem Abstand. Daraus entwickelt sich die Forderung, daß die Einschätzung des Gesamtrisikos mit einer ganzheitlichen Beratung der Lebensführung des Patienten für eine Optimierung der Behandlung unumgänglich ist.


5. Qualitätssicherung

Während Wirksamkeitskontrollen der LDL-Apherese unter wissenschaftlichen Zielsetzungen bereits mit ihrer Einführung eingesetzt wurden, kam es zur Etablierung klinisch orientierter Qualitätskontrollen erst später und nach unsere Beobachtung keineswegs bei allen Anwendern extrakorporaler Eliminationsverfahren. Qualitätskontrollen dürfen nicht nur die Kontrolle der Laborwerte vor und nach den Apheresedaten beinhalten, sondern müssen auch regelmäßige klinische Untersuchungen des und Konsultationen für den Patienten umfassen. Nachdem sich herausstellte, daß die medizinische Qualität extrakorporaler LDL-Eliminationsbehandlungen diskutabel wurde, wenn sie ausschließlich in den Händen von Anwendern lag, die zwar in anderen extrakoporalen Technologien, jedoch nicht der LDL-Apherese Zuhause waren, stellte sich die Frage, wie die Qualität der LDL-Apherese weiter optimiert werden kann. Es ist offenkundig, daß dieses Thema nicht ausschließlich der Verantwortlichkeit der Hersteller überlassen werden darf. Richtlinien industrieunabhängiger Cholesterinspezialisten in Zusammenarbeit mit Apheresefachleuten, die mit der LDL - Eliminationstechnologie vertraut sind, mit Kardiologen und mit Angiologen sind nach unserer Erfahrung und Beobachtung zur Optimierung der Behandlungsqualität optimal und wohl auch dringend erforderlich. Die derzeitigen deutschen Richtlinien, obwohl erst kürzlich überarbeitet, sind keineswegs in allen Punkten akzeptabel und hinken hinter dem Erfahrungsstandard her. Es erscheint sinnvoll, Kompetenzzentren zu definieren, einzurichten und zu unterstützen, die unabhängig von industriellen Interessen in gleicher Weise Konkurrenz und Transparenz gestatten und nicht nur ausschließlich den Einsatz der LDL-Apherese zum Ziele haben, sondern auch als unabhängige Beratungszentren, z.B. für die medikamentöse Behandlung und die Beeinflussung von anderen Risikofaktoren qualifiziert sind.


6. Wirtschaftlichkeit

Mit immer knapper werden Ressourcen der nationalen Gesundheitssysteme gewinnt die wirtschaftliche Betrachtungsweise der als teuer geltenden Hämaphereseverfahren an Bedeutung. Wiederverwendbare Systeme können, wie unsere nunmehr fast 23-jährige Erfahrung ohne nennenswerte Nebenwirkungen zeigt, bei der Kostensenkung eine bemerkenswerte Rolle spielen, wenn der wirtschaftliche Wendepunkt ("break even point") erreicht ist. Pro Patient wurde in den 80-iger Jahren die LDL-Apherese als kostendeckend angesehen, wenn ein Säulenpaar für ca. 50 Behandlungen eingesetzt werden konnte. Durch die Verbesserung der Adsorbertechnik sind heute bis zu 80 Anwendungen, und in einzelnen Ausnahmefällen sogar bis zu 200 Anwendungen am selben Patienten erreichbar. Die kostensenkenden Möglichkeiten der Wiederverwendung auch anderer, ähnlicher Technologien werden bisher ohne guten Grund zu wenig beachtet, vielleicht sogar verhindert. Ein anderer wichtiger betriebswirtschaftlicher Faktor ist die Geräteausnutzung. Es bedarf keiner weiteren Erläuterung, daß Vielzwecksysteme, wie z.B. Blutzellseparatoren, die auch für andere medizinische Zwecke bis zu dreimal täglich eingesetzt werden können, eine bessere Wirtschaftlichkeit aufweisen als spezialisierte technische Geräte, die für den Einsatz von Einmalsystemen üblich sind, und bei häufig limitierter Patientenzahl nur einige Male pro Woche eingesetzt werden.


7. Zusammenfassung

Seit der Einführung der LDL-Apherese im Jahre 1981 ist nach nunmehr 23-jähriger Anwendung ein Wechsel der anfänglichen Paradigmen eingetreten. Die Entwicklung hat zu folgenden Änderungen geführt.

1. Im Vergleich zu 1981 wurde die Leistungsfähigkeit der LDL-Apherese hinsichtlich der Absenkung des LDL-Cholesterins beträchtlich gesteigert. Technische Verfahren, die nicht in der Lage sind, eine Reduktion des LDL-Cholesterins um mindestens 80 % des Ausgangswertes zu erreichen, wie z.B. Einweg- bzw. Einmalsysteme, sollten als technische Verfahren der zweiten Wahl betrachtet werden.

2. Am Anfang der Entwicklung der LDL-Apherese wurde die Behandlungseffizienz vornehmlich von der Technik bestimmt und war limitiert. Mit der Einführung der repetitiv-zyklischen Arbeitsweise ist es möglich geworden, optimal niedrige Nach - Behandlungszielgrößen von nicht mehr als 80 - 100 mg/dl Gesamtcholesterin oder entsprechend 40 - 60 mg/dl LDL-Cholesterin nach Apherese zu erreichen. Sofern in der Zukunft weitere Absenkungen möglich sein werden, sollten diese in Betracht gezogen werden.

3. Sofern eine zusätzliche cholesterinsenkende Medikation anwendbar ist und vom Patienten nebenwirkungsfrei vertragen wird, kann sie auch in geringer Dosis die Ergebnisse der LDL-Elimination verbessern. Die damit erzielbaren zusätzlichen Absenkungen sollten nicht benutzt werden, um die Behandlungsintervalle zu strecken, sondern die Effizienz der Behandlung, und damit verbunden die klinische Wirkung die Einstellung der Patienten zu optimieren. Es ist möglich, daß pleiotrope Effekte zur klinischen Wirksamkeit der LDL-Apherese beitragen.

4. Während die früheren Zielgrößen im wesentlichen auf die Verlangsamung einer Progression der Atherosklerose zielten, sollte mindestens ein Stillstand statt einer Verzögerung des Fortschreitens als klinisches Ziel angestrebt werden. Die Effizienz der Elimination von LDL-Cholesterin als Risikofaktor 1. Ordnung kann jedoch an Grenzen stoßen, wenn andere Risikofaktoren vorhanden sind und nicht unter Kontrolle gebracht werden können. Im Vergleich zu früher, wo die Behandlungsstrategie vornehmlich auf die Verminderung des LDL-Serumcholesterins als Risikofaktor gerichtet war, ist heute die Kontrolle des gesamten persönlichen Risikoprofils eines Patienten an die Stelle getreten. Die früher üblichen technisch - wissenschaftlichen Kontrollen der Behandlungseffizienz werden heute durch eine regelmäßige, anspruchsvolle Qualitätskontrolle nicht nur der Labordaten sondern vornehmlich der klinischen Parameter ersetzt. Und: Während in der Vergangenheit die Festlegung auf enge Einschlußkriterien für die Indikationsstellung zur LDL-Apherese Sinn machte, hat die nachfolgende Entwicklung erkennen lassen, daß die damit verbundene Starrheit der Entscheidungen der Individualität mancher Patienten nicht mehr gerecht wird. Die heute gültigen Richtlinien zur LDL-Eliminationstherapie sind damit bereits wieder überholt. Schließlich bedeutet das Konzept der Etablierung von Kompetenzzentren, die über die Anwendung individuell angepaßter Apheresetechniken hinaus, eine umfassende lipidologisch - angiologisch - kardiologische und weiterführende Betreuung, unabhängig von den ausschließlich technisch - materiellen Industriestandards anbieten, eine weitere Verbesserung der Versorgungssituation der Patienten.


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