Deutsches Hämapherese Zentrum

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25 Jahre
LDL - Apherese

Eine Erfahrungsübersicht

von

H. Borberg

Deutsches Hämapherese Zentrum

Vortrag auf dem gleichnamigen Symposium

im Gürzenich zu Köln

am 30.4. und 1.5. 2007

Korrespondenzadresse:
Prof. em. Dr. Dr. h.c. H. Borberg, Deutsches Hämapherese Zentrum
50 825 KÖLN-Braunsfeld, Maarweg 165
Tel: (0221) 95 42 35 0 Fax:(0221) 95 42 35 95
E-Mail: med@dhzcologne.de;
Web: www.dhzcologne.de

Vorgeschichte

Bereits 1981, mit Beginn der Einführung der LDL (Low Density Lipoprotein)-Apherese, stand fest, dass ein erhöhtes LDL-Cholesterin ein Risikofaktor 1. Ordnung der Atherosklerose war. Daraus ergab sich zwangsläufig, dass eine Verminderung des Plasmacholesterins auch zu einer Risikominderung für den betroffenen Patienten führen musste. Die Bemühungen zur Absenkung des erhöhten Plasmacholesterins und damit zur Risikominderung gingen in 2 Richtungen, die Absenkung mittels Diät und Medikamenten und die Verminderung durch extrakorporale Behandlungen. Beide Wege führten zum Erfolg.
Versuche, Plasmacholesterin durch extrakorporale Methoden vor der Einführung der LDL-Apherese zu reduzieren, begannen mit der Anwendung einzelner Plasmaaustauschbehandlungen 1967 durch DeGennes in Paris (14). Lupien setzte 1976 erstmals die therapeutische Affinitätschromatographie mit Heparin als Liganden ein (24). Die erste systematische Untersuchung wurde von Thompson in England durchgeführt (36), der mittels regelmäßiger Plasmaaustauschbehandlungen zeigte, dass die Überlebenszeit behandelter gegenüber den unbehandelten Geschwistern mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) verlängert war.
In Japan wurden im Rahmen der Entwicklung der Doppelfiltration ebenfalls Untersuchungen durchgeführt, diese Behandlungsmöglichkeit zu Minderung erhöhter LDL-Cholesterinwerte einzusetzen.
Allen genannten extrakorporalen Verfahren war gemeinsam, dass sie zwar das LDL-Cholesterin absenken konnten, aber ihr Effizienz limitiert blieb bzw. ist, so dass das erhöhte LDL-Cholesterin als Risikofaktor nicht ausreichend beseitigt werden konnte bzw. kann.

Definition der LDL-Apherese

Als LDL-Apherese ist die (immun-) spezifische extrakorporale LDL Elimination mittels repetitivzyklischer Adsorber - Beladung und Desorption im kontinuierlichen Durchfluß (therapeutische Affinitätschromatographie) definiert.
Die Definition wurde von Prof. Ahrens von der Rockefeller University, New York, 1982 für dieses Verfahren festgelegt.
Die Technik der LDL - Apherese besteht aus einer Primärtrennung der Blutzellen vom Plasma im Schwerefeld bei kontinuierlichem Blutfluß und gleichzeitiger, kontinuierlicher Sekundärtrennung des Plasmas durch Adsorbersäulen (8,9,10)
Die Geräte sind in den Abbildungen 1 und 2 wiedergegeben.

Abb.1
Primärtrennsystem

App.2
Sekundärtrennsystem

Das Prinzip der therapeutischen Affinitätschromatographie am Beispiel der Immunapherese zur spezifischen Elimination des LDL-Cholesterins (34,35) zeigt Abbildung 3. Über einen polyklonalen oder monoklonalen Schafantikörper gegen Apolipoprotein B (Apo B) werden Apo B haltige Partikel gleich welcher Größe oder Zusammensetzung aus dem zuvor abgetrennten Plasma an den Adsorber gebunden und eliminiert. Die repetitivzyklische Beladung und Desorption ermöglicht entgegen anderen Darstellungen Absenkungen um mindestens 80 % des Ausgangswertes.

PRINZIP DER LDL - APHERESE:
Sekundärtrennung durch therapeutische Affinitätschromatographie

Trägermaterial	+	Ligand	=	Adsorption
(Sepharose)		(Schafantikörper gegen Apolipoprotein B)		(von Apo-B haltigen Partikeln z.B. LDL-Cholesterin)*

* Weitere Apoprotein B haltige Partikel: VLDL = Very low density lipoprotein, IDL = Intermediate density lipoproteins, Lp(a) = Lipoprotein (a)

Abb.3

Die Technik der LDL-Apherese wurde oft kopiert, modifiziert und (scheinbar) optimiert - ohne Erfolg. Der Name wurde und wird permanent durch sog. "Wir - auch - Technologien" (me -too - technologies) kopiert, umso mehr, je mehr Nachteile diese sog. "neuen" Verfahren aufweisen. Vielfach werden heute aus wirtschaftlichen Gründen Blutwaschverfahren, die neben anderen plasmatischen Materialien auch Cholesterin in mäßigem Umfang eliminieren als "LDL - Apherese" inkorrekt benannt, um eine nicht vorhandene Effizienz der LDL-Cholesterinsenkung vorzutäuschen. Einige wurden zum Teil im Rahmen unserer Entwicklung bereits 1983 - 1984 verlassen, werden aber dennoch heute als "modern" und "fortschrittlich" durch geschickte und aggressive Vermarktung verkauft. Die fehlerhafte Terminologie schafft Verwirrung.

Im Folgenden wird der Terminus LDL - Apherese ausschließlich im ursprünglichen Sinn verwendet.

Leistungsübersicht über den Zeitraum seit 1981

allein in Köln wurden weit über 60.000 Behandlungen durchgeführt, weltweit über 400.000
die Behandlungen erfolgen ambulant
bisher wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bekannt (zurzeit ca. 4 % leichter Natur) insbesondere

keine anaphylaktischen Schocks
keine stationäre Einweisung auch nur eines Patienten als Komplikation einer Behandlung
kein künstlicher Zugang zum Kreislaufsystem erforderlich, auch nicht bei Langzeitbehandlung (In der Apherese sind diese normalerweise völlig überflüssig, so dass die damit verbundenen Komplikationen wie z.B. Shuntkomplikationen unter Umständen sogar als Kunstfehler anzusehen sind)

Ausdehnung von ursprünglich 10 homozygoten FH-Patienten auch auf Heterozygote ohne Behandungsalternative (insgesamt über 30 Patienten allein in Köln)
Verbesserung oder Erhaltung der Lebensqualität z.B. Verminderung der Zahl bzw. Schwere der Angina pectoris Anfälle bis hin zur völligen Elimination
Prävention oder Verzögerung von kardiologischen oder herzchirurgischen Interventionen (PTCA oder Bypasschirurgie) in Abhängigkeit von Behandlungstreue ("compliance") bzw. zusätzlichen Risikofaktoren (z.B. Lp(a))
Positive Beeinflußung morphologisch - klinischer Parameter

Xanthome, Xanthelasmen: Durchweg völlige Regression
Regression (nachgewiesen durch radiologische bildgebende Verfahren) der koronaren Herzkrankheit in jungen Hochrisikopatienten (bis mindestens zum 18. Lebensjahr, wahrscheinlich auch noch bis zu einem höheren Lebensalter)
Sekundärprävention (Progressionsverzögerung, bei guter Einstellung auch Stillstand des Fortschreitens)
Primärprävention über 18 Behandlungsjahre möglich

Verlängerung der Lebenserwartung

Substantiell bei homozgoten Patienten (Bisher in 25 Jahren kein atherosklerose bedingtes Ableben !)
Nach derzeitigem Daten- und Erfahrungsstand auch bei heterozygoten Patienten
Eindrucksvoll bei Patienten im Spätstadium ("end stage disease")

Übertragung des technologischen Prinzips der therapeutischen Affinitätschromatographie) auf andere Applikationsmöglichkeiten (z.B. Digoxin-, Ig, Lp(a)-Apherese).

Wirksamkeitsnachweis am Beispiel der Überlebenszeit

Die überwiegende Zahl der Wirksamkeitsnachweise von LDL-Cholesterinsenkenden Maßnahmen bezieht sich auf die bildgebende Morphologie von atherosklerotischen Veränderungen. Diese ist entweder qualitativer oder, bei entsprechender Standardisierung, semiquantitativer Natur. Studien, insbesondere mit cholesterinsenkenden Medikamenten, die sich u.a. vornehmlich auf die Verlangsamung der angiographischen Progression oder die Messung der Karotis-Media-Intimadicke stützen, können durchaus den Stellenwert anderer Untersuchungen stützen, weisen aber, sofern sie keine weiteren Parameter einbeziehen Nachteile auf.

Demgegenüber ist die Verlängerung der Überlebenszeit der wirksamste Effizienznachweis der LDL - Apherese. Tab. 1 zeigt die Gesamtzahl der betreuten homozygoten FH - Patienten. Daraus wird ersichtlich, dass kein Patient an vorzeitiger Atherosklerose verstorben ist.

Tabelle 1

25 JAHRE LDL - APHERESE bei homozygoten Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie
		Todesalter	Apheresedauer	Aphereseergebnis
Gesamtzahl der Patienten	10
Todesursache - postoperativ	1	16 J	8 Monate	?
- Suizid	1	30 J	18 Jahre	Regression
- Neoplasie	1	47 J	20 Jahre	2°Prävention
Verzogen	1	-	6 Jahre	2°Prävention
Derzeit unter Behandlung	6	(s. Tab. 2)

ANMERKUNG: Kein Todesfall infolge koronarer Herzkrankheit in 25 Jahren !

Bei dem postoperativ verstorbenen Patienten handelte es sich um den ersten, 1981 mittels Apherese behandelten homozygoten FH-Patienten. Ein operatives Vorgehen war bei diesem Patienten wegen des äußerst weit fortgeschrittenen Zustandes der Atherosklerose von deutschen Kardiochirurgen abgelehnt worden. Die dann in den USA vorgenommene Operation führte leider zu dem befürchteten postoperativem Ableben. Nach dem damaligen Erfahrungsstand war das Vorgehen zu rechtfertigen, nach heutiger Erfahrung hätte die weitere LDL-Apheresebehandlung mit aller Wahrscheinlichkeit zum Überleben geführt, da nach unserer Erfahrung im jugendlichen Alter von 16 Jahren bildgebende Cholesterineinlagerungen in den Herzkranzgefäßen zur völligen Rückbildung zu bringen sind.

Bei einem anderen 30-jährigen homozygoten Patienten führten soziale Probleme zum Suizid. Die initial bestehende koronare Herzkrankheit hatte zuvor völlig beseitigt werden können.

Eine 47-jährige homozygote Patientin verstarb an einem Mammakarzinom. Der koronare Status zeigte kein weiteres Fortschreiten der Veränderungen, die Patientin war frei von pectanginösen oder anderen kardialen Beschwerden.

Die zuletzt genannte Patientin entzog sich der weiteren Behandlung durch Verzug an einen weit von Köln entfernten Ort.

Es verbleiben 6 homozygote Patienten, die sich derzeit in unserer Behandlung mittels LDL-Apherese befinden (Tab.2)

Die am längsten behandelte homozygote Patientin (Nr.1) wird im Sommer 2007 insgesamt 26 Jahre behandelt. Der Ausgangswert ohne Behandlung betrug 760 mg/dl Gesamtcholesterin, bei einem niedrigen HDL-Cholesterin von 30 mg/dl und deutlich erhöhtem Lp(a) von 158 mg/dl. Die erste Behandlung begann im Alter von 13 Jahren. 2007 beträgt das Lebensalter 39 Jahre, so dass sie, wenn man die Angaben von Goldstein und Brown mit einem Absterbealter von 23 Jahren als Referenzgröße nimmt, derzeit eine Verlängerung der Überlebenszeit von 16 Jahren aufweist. Anfänglich koronarangiographisch nachgewiesene Plaques wie auch extrem ausgeprägte Xanthome der Ellenbogen und der Achillessehnen sowie kleinere der Handrückensehnen waren je nach Größe nach 1 - 4 Jahren verschwunden. Die Beschwerdefreiheit der Patientin führte auch nach zwei komplikationslosen Geburten zur allmählichen Reduktion der Behandlungstreue sowie zum temporären Zigarettenrauchen und damit zur allmählichen Entwicklung einer diffusen Koronarsklerose, einer ausgeprägten Karotissklerose ohne hochgradige Stenose und zur Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit, die nach 22 jähriger Behandlung notfallmäßig zur Durchführung einer Dreifach-Bypassoperation sowie zum Aortenklappenersatz führte. Die Patientin ist zur Zeit beschwerdefrei und belastbar, jedoch beginnt die Behandlungstreue wieder nachzulassen. Bei dieser Patientin spielen offensichtlich die zusätzlichen Risikofaktoren ( nachlässige Behandlungstreue, vorübergehendes Zigarettenrauchen, niedriges HDL-Cholesterin, stark erhöhtes Lp(a), Übergewicht und Bewegungsmangel ) eine mindestens ebenso große Rolle wie das bei fehlender Compliance nicht optimale Cholesterin LDL-Cholesterin unter Apheresebehandlung.

Pat. Nr.2 ist seit 23 Jahren in der Apheresebehandlung. Der Ausgangswert ohne Behandlung betrug 758 mg/dl Gesamtcholesterin. Die erste Behandlung begann im Alter von 20 Jahren. Sie kam ohne nachweisbare Veränderungen der Koronarien jedoch mit Xanthomen der Achillessehnen in die Behandlung, so dass diese zur Primärprävention betrieben wurde. Nach 12 jähriger LDL-Apherese musste ein Aortenklappenersatz durchgeführt werden. Sie weist eine ausgeprägte Behandlungstreue auf und ist mit einem Lebensalter von 44 Jahren 21 Jahre über das angegebene Absterbealter hinaus, hat eine normale Lebensqualität und ist voll berufstätig. Als zusätzlicher Risikofaktor besteht ein mit 50 mg/dl geringfügig erhöhtes Lp(a).

Pat. Nr. 3 wird seit 22 Jahren behandelt. Der Ausgangswert des Gesamtcholesterins ohne Behandlung betrug 960 mg/dl. Mit 14 Jahren Dreifachbypass und Beginn der Apheresetherapie. Die anfänglich vorhandenen ausgeprägten Plaques in den Koronarien (u.a. 50% Stenose im RCA, 50 % RIVA-Stenose) konnten in den folgenden Jahren ausnahmslos völlig beseitigt werden. Über die Zeit entwickelten sich bei dieser aus einem anderen Kulturkreis stammenden Patientin schwere soziale Probleme, die möglicherweise Ursache von psychiatrisch gesicherten Depressionen waren oder zu deren Entwicklung beitrugen. Infolgedessen ließ die Behandlungstreue deutlich nach. Ein temporärer Zigarettenkonsum spielte eine zusätzliche Rolle wie auch die temporäre Verweigerung der ordnungsgemäßen Einstellung eines Hypertonus. Als weiterer Risikofaktor ist ein niedriges (unbehandelt 30 mg/dl) HDL-Cholesterin zu nennen. Mit 22 Jahren Aortenklappenersatz mit neuerlicher Bypassoperation. Derzeit ist es zu einer Stabilisierung der Problematik gekommen, die jedoch bei der Labilität der jetzt 37-jährigen Patientin nicht gewährleistet werden kann.

Pat. Nr. 4 wird ebenfalls seit 22 Jahren behandelt. Die Erstdiagnose wurde 1975 gestellt mit Gesamtcholesterinwerten von über 900 mg/dl. 1983, vor Beginn der Apheresetherapie mußte eine Bypassoperation und Klappenersatz durchgeführt werden. Die Behandlung wurde nicht im DHZ initiiert und anfangs außerhalb nur unregelmäßig durchgeführt. Seit ihrer Überführung ins DHZ 1988 ist die sehr disziplinierte Patientin gut eingestellt (mittlere Gesamtcholesterinwerte vor Apheresetherapie 304 mg/dl, Mittelwerte zwischen den Behandlungen 206 mg/dl, die Zielgrößen nach Apherese werden mit durchschnittlich 102 mg/dl normalerweise erreicht) Die jetzt 60 jährige Patientin zeigt keine Progression, ist beschwerdefrei und voll berufstätig.

Pat. Nr. 5 wird seit 14 Jahren mittels LDL - Apherese behandelt. Der Ausgangswert ohne Behandlung betrug 752 mg/dl Gesamtcholesterin. Die erste Behandlung begann im Alter von 22 Jahren. Die anfangs vorhandenen Xanthome an den Ellenbogen und Knien waren nach einjähriger Behandlung verschwunden. Der durch eine andere Erkrankung gesundheitlich vorgeschädigte Patient weist nicht unerhebliche soziale Probleme auf und ist trotz aller geduldigen Bemühungen zahlreicher Ärzte, der ihn behandelnden Schwestern und mehrer Familienmitglieder uneinsichtig , hat eine limitierte Compliance, so dass mit einem Fortschreiten der koronaren Herzerkrankung gerechnet werden musste. Entsprechend war eine PTCA bereits nach 1 jähriger Behandlung erforderlich. 1998 musste eine Aortenklappenstenose operativ beseitigt werden und wurde mit der Anlage eines Bypass kombiniert. Die unbefriedigende Compliance geht mit einem niedrigen HDL-Cholesterin als zusätzlichem Risikofaktor einher. Trotzdem wurde das Alter von 23 Jahren bisher um 13 Jahre überschritten.

Pat. Nr. 6 schließlich kam im Alter von 8 Jahren mit Ausgangswerten von ca. 1.600 mg/dl Gesamtcholesterin in die Behandlung. Die Xanthome der Achillessehen und die initial vorhanden Xanthome der Knie und Ellenbogen konnten nach mehrjähriger Behandlung beseitigt werden. Eine vor Behandlungsbeginn bestehende 50%ige Stenose der rechten Herzkranzarterie konnte zur völligen Rückbildung gebracht werden. Bei relativ guter Behandlungstreue ist die Prognose der nunmehr seit 14 Jahren in der Behandlung befindlichen Patientin gut. Sie hat das o. a. Bezugsalter von 23 Jahren bereits um 1 Jahr überschritten. Die Patientin leidet an einer Eisenmangelanämie, verweigert jedoch die orale Eisentherapie. Die bereits vor der ersten Behandlung bestehende Aortenklappenstenose zeigt eine langsame Progression.

Tabelle 2

Ergebnisse der Langzeit - LDL - Apherese homozygoter Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie
Patient	Geburtsdatum	Therapiejahre	Status der koronaren Herzerkrankung	Alter (Jahre)

1.	1968	26	Initial Regression, jetzt Progress (durch zusätzliche Risikofaktoren)	39
2.	1963	23	Primärprävention +	44
3.	1970	23	Partielle Regression, jetzt Progress**	37
4.	1947	22	Sekundärprävention*	60
5.	1971	14	Sekundärprävention* * (Progress erwartet)	36
6.	1983	14	Komplette Regression	24

			Mittleres Lebensalter	40

Durchschnittliches Todesalter (nach Goldstein & Brown) für Rezeptornegative 11, Rezeptordefekte 23 Jahre + jedoch Aortenklappenersatz * nach klinischen Kriterien ** unter unbefriedigender Cholesterindepletion

Der Nachweis einer Verlängerung der Überlebenszeit bei heterozygoten FH - Patienten ist unter der Behandlung mit LDL-Apherese schwieriger, weil der Zeitpunkt der Diagnose, die Schwere der Erkrankung und das Erfordernis der Indikationsstellung zur LDL-Apherese weit heterogener sind als bei homozygoten FH - Patienten. Desgleichen können bei einigen heterozygoten FH - Patienten nach individueller Austestung cholesterinsenkende Medikamente oder Medikamentenkombination wenngleich in niedriger Dosierung eingesetzt werden.

Tabelle 3

Mittleres Lebensalter heterozygoter Patienten unter langzeitiger LDL - Immunapherese
Zeitraum	Alter (Jahre)	Zahl der Patienten
1981 - 1983 *	33,3 ( 11 - 57 )	9
2007	59,6 ( 37 - 76 )	25

* Die ersten Behandlungen mussten 1981 - 1982 mit noch unausgereifter Technik durchgeführt werden

Tabelle 4

ÜBERLEBEN AUSBEHANDELTER HETEROZYGOTER PATIENTEN ("end stage disease ") UNTER LANGZEIT LDL - APHERESE (bei unzureichendem Ansprechen auf bzw. Nebenwirkungen von cholesterinsenkender Therapie)
Geschlecht	Apheresedauer	Alter	Zustand*
1 ♀	21 Jahre	66	lebt, gute Lebensqualität
2. ♂	19 Jahre	69	altersgemäße Lebensqualität
3. ♀*	9 Jahre	70	lebt, reduzierte Lebensqualität
4. ♀	8 Jahre	67	lebt, reduzierte Lebensqualität
	* Typ III mit extrem erhöhtem Lp(a)

* am 1.5.2007,

Die Patientin Nr. 1 erlitt vor 26 Jahren einen ersten Herzinfarkt, den sie überlebte. Bei einem zweiten Infarkt vor 20 Jahren musste die Patientin wieder belebt werden. Danach wurde wegen mangelnden Ansprechens auf die medikamentöse Therapie und wegen des hohen Gefährdungsgrades bei fortgeschrittenen koronarer Dreigefäßerkrankung mit der LDL-Apherese begonnen. Die anfänglichen Beschwerden gingen im Laufe der Jahre zurück, um schlußendlich völlig beseitigt zu sein. Die Xanthome der Achillessehnen bildeten sich komplett zurück. Mehrere Blutsverwandte mit familiärer Hypercholesterinämie verstarben an Herzinfarkten. Die Patientin ist diszipliniert, kommt regelmäßig einmal wöchentlich zur Behandlung und erreicht die von uns geforderten Zielgrößen. Ihre Lebensqualität (Belastbarkeit) kann als normal eingestuft werden. Ein stark erhöhtes Lp(a) stellt mit maximal 205 mg / dl einen weiteren Risikofaktor dar. Das HDL-Cholesterin liegt im unteren Normbereich. Das früher starke Zigarettenrauchen hat die Patientin inzwischen eingestellt. Neben der koronaren Herzkrankheit leidet die Patientin an einer peripheren arteriellen peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vom Beckentyp Stadium II b mit Y-Prothese sowie des rechten Unterschenkels. Plaques im Bereich der Aorta und der Karotiden sind bisher ohne klinische Relevanz.

Patient Nr. 2 war seitens des behandelnden Kardiologen nach Herzinfarkt, 4fach Bypass, Carotis interna Verschluß peripherer Arterieller Verschlusskrankheit, Hirnstammdurchblutungsstörung, ischämischer Opticopathie, Hörsturz, Tinnitus und anderen Zeichen einer diffusen fortgeschrittenen Atherosklerose aufgegeben. Er litt unter nahezu permanenten Angina pectoris Anfällen bereits im Ruhezustand, war nicht belastbar, ein Belastungs-EKG war nicht mehr durchführbar. An zusätzlichen Risikofaktoren war ein erhöhtes Lp(a) von 79 mg/dl bei niedrigem HDL-Cholesterin von 32 mg/dl nachweisbar. Nach einer Phase kontinuierlicher Besserung, die es ihm erlaubte seinen Garten wieder selbst zu bestellen, kam es in den letzten Jahren zu einer schleichenden Verschlechterung, die bei einem Alter von 69 Jahren auch als altersentsprechend angesehen werden kann.

Patientin Nr. 3 (Diagnose Typ III-IV der Einteilung nach Fredrickson mit Apolipoprotein E 2 / E 2 Genvariante) leidet an einer ausgeprägten koronaren Dreigefäßerkrankung war vom behandelnden Kardiologen nach mehreren Stentinterventionen wie von den Kardiochirurgen nach 2 Bypassoperationen sowie dem Versuch einer transmyokardialen Laserrevaskularisation als nicht mehr behandelbar angesehen worden. Eine Herztransplantation wurde vom Transplantationszentrum abgelehnt. Der Versuch einer konventionelle Hämorheotherapie andernorts brachte keine Besserung. Die Patientin wird seit nunmehr 9 Jahren aggressiv und erfolgreich mittels Apherese behandelt. Das bis zum Apheresebeginn nicht bestimmte Lp(a) war unbehandelt mit einem Wert von 238 mg/dl ungewöhnlich hoch und stellt einen zusätzlichen Risikofaktor dar. Die Angina pectoris Anfälle treten nicht mehr im Ruhezustand sondern nur noch nach Belastung auf. Sie kann wieder Gartenarbeit verrichten. Die Lebensqualität hat sich zwar deutlich gebessert, ist aber wegen einer sich entwickelnden Depression kritisch zu sehen.

Patientin Nr. 4 leidet vornehmlich an einer weit fortgeschrittenen koronaren Dreigefäßerkrankung mit Zustand nach 3-fach Bypassoperation zusätzlich an einer weit fortgeschrittenen peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (Zustand nach Y-Prothese, femuropoplitealem Bypass, iliaco-femuralem Aneurysma, PTFE Prothese, femuropoplitealem Bypass nach mehrfachen Thrombektomien, femurofibularem Bypass, homologer Venentransplantation) und Carotis internae Stenosen beiderseits (50 - 60 %), wohl im Zusammenhang nach früherem Nikotinabusus bei erniedrigtem HDL-Cholesterin (< 40 mg/dl), erhöhtem Lp(a), Adipositas und Bewegungsmangel als zusätzlichen Risikofaktoren.

Veränderungen und Paradigmenwechsel der LDL - Apherese im Verlauf von 25 Jahren

1. Veränderungen der Verfahrenstechnik

Die ersten Anwendungen wurden mit Einzelsäulen mit Volumina zwischen 400 bis 800 ml pro Säule durchgeführt. Dieser Ansatz erwies sich als unpraktisch, weil die Eliminationskapazität für LDL-Cholesterin durch das begrenzte Volumen unbefriedigend war. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die heute propagierten Vollblutadsorber mit ihren limitierten Volumina durch das gleiche Problem charakterisiert sind. Nicht zuletzt wegen der gleichzeitigen Volumenbelastung des Patienten folgte als nächster Entwicklungsschritt eine Verkleinerung des Säulenvolumens auf 4 Adsorber von jeweils 200 ml, die nacheinander beladen wurden. Damit war zwar die Volumenbelastung für den Patienten, die ja durchweg an fortgeschrittener koronarer Herzkrankheit zum Teil verbunden mit Herzinsuffizienz litten, beseitigt, das Problem der limitierten Kapazität blieb jedoch bestehen. Auch die heute propagierten Vollblutadsorber können auf diese Weise die Eliminationskapazität jedoch zu Lasten der Kostenverdoppelung erhöhen. Bei sehr hohen Ausgangswerten wird jedoch auch dadurch das Kapazitätsproblem nicht befriedigend erhöht, so dass folgerichtig analog zur damals propagierten repetitiv-zyklischen Beladung und Desorption von Granulozytenfiltern dieses Arbeitsprinzip erfolgreich auf die LDL-Apherese übertragen wurde.

Eine weitere Verbesserung der Adsorberleistung wurde in Moskau von Prof. Pokrovski durch den Ersatz monoklonaler statt der sonst üblichen polyklonalen Antikörper erreicht.

Während anfangs das Primär- und das Sekundärtrennsystem von jeweils einer Person bedient werden musste, wurde folgerichtig die Automatisierung der Handhabung entwickelt deren neuester Stand die Abb. 3 und 4 wiedergeben. Eine wesentliche Erleichterung für den Patienten bringt die Möglichkeit, bei diesen Geräten die Einarmtechnik zu verwenden, wenn bei einem Patienten nur eine gute Kubitalvene zur Verfügung steht.


Abb.3 Primärtrennsystem	Abb. 4 Sekundärtrennsystem

2. Erweiterung der Indikationsstellung

1981 (wie auch heute) gab es für homozygote Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie keine befriedigende medikamentöse Behandlung, so dass die Indikation zur LDL-Apherese ursprünglich auf homozygote Patienten beschränkt war.

Es stellte sich jedoch bald heraus, dass auch schwere Formen heterozygoter Patienten insbesondere bei ausgeprägten Nebenwirkungen, Unverträglichkeiten und ungenügender oder fehlender Cholesterinsenkung der Apheresebehandlung zugänglich gemacht werden mussten, da es auch für diese Patienten keine Behandlungsalternativen gab. Die Unverträglichkeiten können durch Medikamente verursacht werden (z.B. schwere Formen der Opstipation bei Gallesäurebindern, sog. "Flushreaktionen" bei Nikotinsäurepräparaten) oder Folge einer Erkrankung des Patienten sein (z.B. chronische Gastritis oder Refluxoesophagitis). Mit der Einführung der Statine und des Ezetrols bzw. der Kombination beider ist die Häufigkeit der medikamenteninduzierten Unverträglichkeiten deutlich zurückgegangen. Man kann sogar den Eindruck gewinnen, dass die medikamentösen Unverträglichkeiten von der pharmazeutischen Industrie eher herunter gespielt werden. Dennoch bleiben ca. 5 - 8 % der Patienten, die einer zusätzlichen cholesterinsenkenden Therapie bedürfen, insbesondere, wenn sie an fortgeschrittenen koronarer Herzerkrankung leiden, aber mit Medikamenten nicht ausreichend behandelt werden können, so dass sie der LDL-Apherese zugänglich gemacht werden müssen.

Als weitere Patientengruppe wurden Patienten im Spätstadium der Atherosklerose (sog. end stage disease) eingeschlossen. Zu dieser Gruppe gehören Patienten, denen mit keiner weiteren kardiologischen Therapie z.B. durch das Einbringen zusätzlicher Stents oder weiteren Bypassoperationen geholfen werden konnte und die als ausbehandelt gelten. Diesen Patienten kann mit einer besonders aggressiven Absenkung des LDL-Cholesterins erfreulicherweise häufig nicht nur die Lebensqualität verbessert sondern auch die Lebenserwartung verlängert werden.

Eine nicht unbeträchtliche Rolle können dabei andere Risikofaktoren z.B. ein bis dahin nicht beachtetes erhöhtes Lp(a) spielen. Lp(a) ist bei ca. 60 % unserer Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie erhöht und kann bei massiver Erhöhung (z.B. bei Werten von über 100 mg /dl) mit repetitiv-zyklischer Beladung und Desorption einigermaßen befriedigend abgesenkt werden. Die alleinige Erhöhung von Lp(a) ist ohne zugehörige Klinik aus unserer Sicht zunächst keine Indikation zur Lp(a)-Apherese sondern bedarf der jährlich einmaligen Kontrolle. Dagegen ist nach unserer Auffassung die Indikation zur Lp(a) Apherese auch bei allein erhöhtem Lp(a) bei fehlenden weiteren Risikofaktoren und objektiv nachweisbarem Fortschreiten des klinischen Bildes, vorzeitiger Atherosklerose oder bereits bestehender ausgeprägter klinischer Symptomatik gegeben. Der am längsten von uns betreute Patient dieser Art (mehrere Herzinfarkte in einem Alter von unter 35 Jahren beim Fehlen weiterer Risikofaktoren) wird von uns nach 10-jähriger Vorbehandlung andernorts seit 2 Jahren betreut ohne dass ein Fortschreiten der Erkrankung erkennbar ist (Tab.4). Der Patient spricht entgegen aller sonstigen Erfahrung auf hohe tägliche Dosen von Ascorbinsäure an, so dass die Behandlungen nur im Abstand von 14 Tagen erforderlich sind.

Tabelle 5

Wirksamkeit der Lp(a) - Apherese (2-wöchentliches Intervall, 1-1,5 g Ascorbinsäure/Tag + Lipostabil)
Anzahl Therapien ( N )	Vor-Wert (mg/dl)	Nach-Wert (mg/dl)	Absenkung ( % )
30	94	32	67

Die Apheresebehandlung von Patienten mit Typ III und Typ IV - V der Einteilung nach Fredrickson, bei denen die Erhöhung des IDL- bzw. VLDL-Cholesterins und damit der Serumtriglyceride im Vordergrund stehen, ist eher die Ausnahme. In Abhängigkeit von der Höhe der Triglyceride kann die Behandlung normalerweise nicht mittels LDL-Apherese sondern muss per Plasmaaustausch, selten per Sekundärfiltration durchgeführt werden, da die erhöhten Triglyceride je nach Partikelgröße und Serumkonzentration die Adsorber oder Filter verstopfen. Ein analoges Krankheitsbild kommt bei Diabetes mit Hypertriglyceridämie vor. Die Indikation ist normalerweise nur bei akuter Pankreatitis (Typ IV - V, u.U. auch bei Diabetes mellitus) gegeben, wo einige wenige Plasmaaustauschbehandlungen zu frappierenden Besserungen führen können. Diese Zustände kommen am ehesten durch Stoffwechselentgleisungen infolge von Ernährungsfehlern zustande, so dass die dietätische Führung als Behandlungsmethode im Vordergrund steht. Im Ausnahmefall gibt es jedoch auch Patienten im Spätstadium, bei denen die Diät allein nicht mehr ausreicht. Diese Patienten entziehen sich einer standardisierten, normierten Beurteilung und bedürfen besonderer Betrachtungsweise.

3. Optimierung klinisch-chemischer Zielgröße

Die klinischen Zielgrößen richteten sich in der Vergangenheit vornehmlich nach den technischen Möglichkeiten. Anfangs waren zwar grundsätzlich die unlimitierten Möglichkeiten der repetitiv-zyklischen Arbeitsweise bekannt, wurden aber nicht zwangsläufig ausgenutzt (18). Über die Zeit hin wurde in unserer Arbeitsgruppe mit zunehmender Erfahrung diese Möglichkeiten präziser definiert.
Die Durchführung einer kontrollierten Studie wurde uns Mitte der 80 - ziger Jahre zu unseren Ungunsten verwehrt. Stattdessen konnten wir eine offene, multizentrische Studie durchführen, die zwar nicht mehr dem damaligen Innovationsstand entsprach, aber den Stellenwert einer alleinigen LDL-Apherese ohne den Einsatz von Medikamenten zeigt (39). Auf der Basis dieser und unserer zusätzlichen, nunmehr 25 jährigen Erfahrung und der dadurch vorhandenen Datenlage empfehlen wir seit Jahren folgende klinisch-chemische Zielgrößen, die heute bei der medikamentösen Einstellung von Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit allgemein empfohlen werden. Unsere Auffassung ist, dass man, wenn es technisch möglich ist, einen Risikofaktor zu eliminieren, diesem Ziel so nahe wie möglich kommen sollte. Diese Empfehlung beinhaltet auch den Einschluss derart optimaler Zielwerte für die Primärprävention.

Die Werte nach Apheresetherapie sollten auf das niedrigst mögliche LDL-Cholesterin abgesenkt werden (z.B. niedriger als 50 mg / dl für heterozygote, prinzipiell auch für homozygote FH-Patienten, wobei der schnelle Wiederanstieg und die damit höheren Wochenmittelwerte wegen der damit verbundenen Probleme berücksichtigt werden müssen). Im Prinzip sollte dieser erstrebenswerte Wert nach jeder einzelnen Therapie unabhängig vom Ausgangswert angesehen werden.

Dadurch sollten Wochenmittelwerte (= Vorwert + Nachwert /2) zwischen den Behandlungen im Sinne eines "normalen" LDL-Cholesterin (z.B. 100 mg/dl, bei Hochrisikopatienten auch darunter) angestrebt werden.

Bei den Werten vor Apheresetherapie sollte auch das HDL-Cholesterin mit in die Betrachtungen einbezogen werden und ein Gesamtcholesterin / HDL-Cholesterin - Verhältnis möglichst nahe 1 : 4 liegen.

Im Vergleich dazu sind die bisheriger Festlegungen laut NUB bzw. BUB Richtlinien zuletzt in der Fassung vom 24.3.2004), die in einigen Punkten schon immer schwer nachvollziehbar waren, mit Schwächen behaftet und dringend überholungsbedürftig:

Die Nomenklatur ist nicht korrekt. Spezifische, semi-selektive und selektive Verfahren werden miteinander vermischt, obwohl sie völlig divergente Eliminations effekte und damit auch klinische Konsequenzen haben. Entsprechend ist die Bewertung für die Klinik von geringem Wert, wird aber, weil es sich um Richtlinien handelt, durchweg als formale Bezugsgröße herangezogen.
Die Absenkung um 60 % des Ausgangswertes von LDL-Cholesterin wird als ausreichend erachtet. Es wurde die Festlegung von Behandlungszielwerten offenbar mangels fehlender Erfahrung und Sachkunde versäumt.
Qualitätssicherungsmaßnahmen und damit die Sicherung von klinisch relevanten Langzeitergebnissen wurden bisher versäumt und sollten einbezogen werden.
Die pauschale Festlegung der fachlichen Qualifikation und Befähigung der behandelnden Ärzte bevorzugt u.U. Arztgruppen, deren Kompetenz hinsichtlich der Apheresetechnologie, insbesondere aber der Kenntnis bzw. den Erfahrungen im Umgang mit Cholesterin- und anderen Stoffwechselstörungen in Zweifel zu ziehen ist.
Die "Fachkunde" der indikationsprüfenden Kommissionen erscheint nicht immer hinreichend gesichert. Dies macht sich insbesondere bei der Prüfung der Behandlungsinsikation von Patienten mit Typ III, IV und V der Einteilung nach Fredrickson sowie der Rolle weiterer Risikofaktoren (z.B. niedriges HDL-Cholesterin, Lp(a)) Erhöhung bemerkbar, die nicht zwangsläufig allein mittels LDL-Apherese oder einiger analoger Verfahren behandelbar sind. Vielmehr sollte die Fachkompetenz insbesondere bei Mitgliedern des medizinischen Dienstes - öffentlich und damit für die Beurteilung ausgewiesener Fachkenner des Cholesterinstoffwechsels verfügbar gemacht werden.

Aus unserer Sicht sind daher folgende Aspekte korrekturbedürftig.

Die unterschiedlichen Verfahren, mit denen LDL-Cholesterin vermindert wird, sollten nach
differenziert bewertet werden.
Für das Behandlungsende sollten Zielwerte anstelle einer pauschalen Angabe einer Absenkung von 60 % festgelegt werden.
Zur besseren Absicherung der und zur Objektivierung der klinisch erreichbaren Ziele (Regression, Verlangsamung der Progression, Stillstand) sollten unter Berücksichtigung aller Risikofaktoren Qualitätssicherungsmaßnahmen obligat werden. Die Erstellung individueller Risikoprofile ist nach unserer Auffassung obligat.
Nach Auffassung der unsere Patienteninteressen vertretenden Selbsthilfegruppe sind detaillierte Festlegungen der fachlichen Qualifikation der behandelnden Ärzte als Voraussetzung zur Durchführung von LDL-Cholesterin absenkenden Therapien (§ 135 Abs. 2 SGB V) vonnöten. Errichtung und Förderung von Kompetenzzentren kann effizienzsteigernd und kostensenkend sein.
Die Zusammensetzung und die Fachkunde der jeweiligen sog. "fachkundigen" Kommission der Kassenärztlichen Vereinigungen müsste offen gelegt werden. Insbesondere bleibt zu definieren, was Fachkunde in diesem Zusammenhang bedeutet.
Sofern behandelnde Ärzte industriell unterstützt werden, sollte eine Pflicht zur Offenlegung industrieller Sponsoren festgeschrieben werden.
Eine individuelle Beurteilung der Behandlungsindikation sollte in besonderen Fällen möglich sein.

3. Medikamentöse cholesterinsenkende Zusatzbehandlung

Während 1981 im wesentlichen nur Fibrate, Nikotinsäure, Gallensäurebinder und Sitosterin verfügbar waren, können heute zusätzlich die durchwegs aber nicht ausnahmslos gut verträglichen Statine und das Ezetimibe eingesetzt werden. Das potente Rosuvastatin ist in Deutschland noch nicht erhältlich.
Mögliche positive Auswirkungen der cholesterinsenkenden, medikamentösen Zusatzbehandlung nach individueller Austestung aller cholesterinsenkenden Medikamente in minimal verträglicher Dosis. Eine individuelle Austestung auch von Medikamentenkombinationen ist wegen der begrenzten Verträglichkeit der Medikamente bei FH-Patienten unter LDL-Apherese, vornehmlich der Statine, erforderlich ( s. 5. Unverträglichkeit der medikamentösen Behandlung). Folgende zusätzliche Effekte sind von einer additiven cholesterinsenkenden Therapie zu erwarten.

Verminderung des Wiederanstiegs des LDL-Cholesterins nach der Therapie
Optimierung der Werte nach der jeweiligen Behandlung und zwischen den Therapien
Verkürzung der LDL-Aphersedauer
Zusätzliche pleiotrope Effekte in der Diskussion

Die meist nur geringfügige zusätzliche Wirkung (maximale zusätzliche Absenkung unter Apherese bis zu 30 % des Ausgangswertes bei Patienten im metabolischen Gleichgewicht) sollte nach unserer Erfahrung nicht zu einer Spreizung der Behandlungsintervalle benutzt werden, da damit automatisch eine schlechtere Basiseinstellung des Patienten bewirkt wird bzw. der Gesamtpool an Cholesterin im Organismus relativ groß evtl. zu groß bleiben kann.

4. Optimierung der klinischen Zielsetzungen

Apheresebehandlungen, die sich obwohl semi-selektiv mit der Terminologie "LDL-Apherese" schmücken, führen im Allgemeinen nur zu einer Verlangsamung der Progression der koronaren Herzkrankheit. Mit einer potenteren Absenkung des LDL-Cholesterins um 70 bis über 80 % des Ausgangswertes bzw. der Beachtung von vorher festgelegten, strengeren Zielgrößen als bisher üblich und damit der Elimination des erhöhten Cholesterins als Risikofaktor kann heute auch bei älteren heterozygoten FH-Patienten grundsätzlich ein Stillstand statt einer verlangsamten Progression ins Auge gefasst werden. Die Möglichkeit einer Regression oder Primärprävention bei jüngeren, insbesondere homozygoten Patienten, ist davon nicht berührt. Für eine im Vergleich zur früher vertretenen Auffassung (Absenkung von 60% des Ausgangswertes) sprechen folgende Gründe für eine Optimierung der klinisch-chemischen Zielgrößen

Die Festlegung einer Absenkung von 60 % der Cholesterinwerte entspricht nicht den heutigen technischen Möglichkeiten einer repetitiv-zyklischen Behandlungsweise.
Der Wiederanstieg nach Apherese sollte stärker berücksichtigt werden als die verfahrenstechnischen Möglichkeiten
Patienten im Spätstadium ("end stage disease") können unter aggressiverer Behandlung unerwartete Verbesserungen der Lebensqualität und bemerkenswerte Lebensverlängerungen erfahren
Auch neuere Erkenntnisse einer alleinigen medikamentösen Therapie sprechen für eine intensivere Behandlung (1,3,16,22)

In den Bereich der Optimierung der klinischen Zielsetzungen gehört auch die Beeinflussung der weiter unten ausführlicher abgehandelten zusätzlichen Risikofaktoren insbesondere die stärkere Beachtung einer individuell angepassten Lebensstilstrategie.

5. Pleiotrope Mechanismen

Die positiven Effekte der LDL-Apherese wurden in der Vergangenheit vornehmlich der Absenkung des LDL-Cholesterins zugeordnet. Inzwischen sind aber veranlasst durch Diskussion um die Wirkung der Statine zusätzliche Wirkmechanismen in die Betrachtung gekommen.
Dazu gehören u. a.

Die Entfernung von modifiziertem LDL-Cholesterin
Der Einfluss auf die Rheologie
Die Einwirkungen auf die Membranen der Blutzellen, vornehmlich auf die der Erythrozyten und Thrombozyten
Die Einwirkung auf die Endothelzellen ( Induktion der Bildung von gefäßerweiternden Faktoren und Zytokinen)
Die anti-inflammatorische Wirkung

Die Bedeutung des modifizierten LDL-Cholesterins steht seit längerer Zeit als Faktor für die Atherogenese in der Diskussion. Oxydiertes LDL-Cholesterin entsteht nach der Oxydationshypothese u.a. durch freie Radikale bei längerer Verweildauer vornehmlich in der Gefäßwand, ist in atherosklerotischen Plaques nachweisbar, verändert die Zusammensetzung der LDL-Partikel, verstärkt im Experiment die Schaumzellbildung durch verstärkte Aufnahme über den "Scavenger" Rezeptor, hemmt die Beweglichkeit der Gewebsmakrophagen, hemmt die endothelvermittelte Gefäßerweiterung, verstärkt die Expressionsmoleküle an der Endotheloberfläche und kann zur Antikörperbildung führen. Die LDL-cholesterinsenkende Wirkung von Statinen reduzieren die Bildung von modifiziertem LDL-Cholesterin, so dass die Annahme berechtigt ist, dass über die Bindung des auch im modifizierten LDL-Cholesterin vorhandenen Apolipoprotein B an den Adsorber eventuelle atherogene Effekte des im Plasma vorhandenen modifizierten LDL-Cholesterins vermindert bzw. aufgehoben werden. Es ist zu diskutieren, ob die bereits nach einer einmaligen Apheresebehandlung beobachteten günstigen Einflüsse auf die Zelloberflächen und die Mediatoren (s.u.) im Sinne einer verbesserten Myokardperfusion durch die Abnahme des oxidativen Stress bzw. eine Verbesserung des Gleichgewichtes zwischen atherogenen und die Atherogenese hemmenden faktoren verursacht wird. Dies gilt insbesondere auch für die regelmäßigen Langzeitapheresen.

Für den Patienten vorteilhafte rheologische Veränderungen wurden zuerst für die Heparinpräzipitation beschrieben (32). Bei diesem Verfahren ist jedoch nicht klar, welche Rolle der Absenkung des LDL-Cholesterins und/oder anderer Plasmaproteine wie z.B. Fibrinogen zuzuordnen ist. Nach folgend wurden analoge Effekte auch für die aggressive alleinige Absenkung des LDL-Cholesterins mittels LDL-Apherese (31) im Plasma, aber auch für die Reduktion der Erythrozytenaggregation (31) und die Thrombozytenaggregation (4,27) beschrieben.

Eine endothelabhängige Vasodilatation erfolgt durch die stimulierte Freisetzung von NO. Eine Verbesserung der Endothelfunktion konnte sowohl nach medikamentöser Therapie mit Statinen (2,25,37), wie auch in einem analogen System der hochselektiven LDL-Absenkung (38) wie auch infolge der LDL-Apherese (5) nachgewiesen werden. Die Induktion auch anderer Faktoren und Zytokine und Adhäsionsmolekülen (u.a. E-Selectin, P-Selectin, MCP 1, Il-1, ICAM 1, VCAM 1 und Endoglin ) wurde ebenfalls (6) beschrieben.

Die antiinflammatorische Wirkung ist u.a. an der Verminderung der C-reaktiven Proteinkonzentration erkennbar (28). Zwar konnten wir bei unseren Patienten keine beeindruckenden Veränderungen feststellen, dies mag jedoch durchaus an der bereits vor der Einführung des hochsensiblen CRP Tests durchgeführten Langzeitbehandlungen liegen. Die teils nachgewiesene, teils spekulative Hemmung proinflammatorischer Zytokine kann ebenfalls insbesondere in Hinblick auf das Verhalten von proinflammatorischer Zellen, der glatten Muskelzellen und damit der Wiederherstellung oder Erhaltung der Plaquestabilität eine Rolle spielen.

Für die LDL-Apherese wie auch für andere LDL-cholesterinsenkende pharmazeutische wie extrakorporale Mechanismen stellt sich auch weiterhin die bisher keineswegs eindeutig beantwortete Frage, was der direkten Wirkung der LDL-Cholesterinabsenkung durch eine Verbesserung der Cholesterinbilanz oder zusätzlichen Begleiteffekten im Sinne der Pleiotropie zuzuordnen ist.

6. Qualitätssicherung

Eine durch elektronische Datenverarbeitung gestützte Qualitätssicherung der LDL-Apherese macht nicht nur die Kontrolle zahlreicher Parameter der Effizienz und Wirtschaftlichkeit möglich sondern erleichtert auch zahlreiche, ansonsten eher aufwendige Funktionen, die mehr indirekt mit der LDL-Apherese verbunden sind. Dazu gehören im DHZ

Die Kontrolle der Zielgrößen (Labordaten vor und nach jeder Behandlung)
Die Dokumentation der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen sowohl

der Apherese als auch
der cholesterinsenkenden Zusatzmedikation
der technischen Nebenwirkungen

Die technische Dokumentation z.B. der

Behandlungstechnik (Trennsystem, Adsorber, Operatoren) und des
aufgearbeiteten Blut-/ Plasma - Volumens, der
Fließraten, Alarme etc.

Die ärztlichen Anordnungen zur Behandlungsdurchführung und die Dokumentation von verantwortlichem Operator bzw. Arzt
Die Kontrolle der Patientendaten, Zwischenanamnese und aller erforderlichen Formblätter
Ausdrucke von Protokollen und Graphiken der Behandlungsdaten
Verwaltung der Chargen, Sicherheitszertifikaten und Validierungen
Statistische Auswertungen
Unterstützung der Arztbriefschreibung
Lager- und Einkaufskontrolle
Kontrolle der Wirtschaftlichkeit und der Abrechnung

Ein ganz wesentlicher Vorteil unseres Qualitätssicherungssystems ist, dass sich daraus ein Programm zur prädiktiven Absenkung des Gesamt- bzw. LDL-Cholesterins entwickeln ließ, das vor Behandlungsbeginn zur Verfügung steht und damit die Variablen der Behandlung insbesondere der Zielgrößen festlegen kann (7, 33).

Nebenwirkungen der LDL-Apherese (ausschließlich der "me - too" Therapien)

Die Gesamtzahl der Nebenwirkungen der letzten 4000 durchgeführten Behandlungen ist in Tab. 6 zusammengefaßt.

Tabelle 6

Nebenwirkungen der LDL - Apherese *
Gesamtzahl der Behandlungen von 2002 - 2006	4006
Zahl der Nebenwirkungen	189	( 4,7 % )
Schwere (z.B. mit stationärer Aufnahme)	0
Moderate (z.B. prophylaktischer Behandlungsabbruch)	54	( 1,3 % )
Leichte	135	( 3,4 %)

*ausschließlich der "me - too " Therapien

Die Komplementaktivierung, Bradykininaktivierung und die Aktivierung zellulärer Systeme wurden eingehend untersucht und in mehreren Dissertationen sowie einer Habilitationsschrift veröffentlicht (15, 19, 21). Demnach zeigt die Messung der Komplementaktivierung mit Routinemethoden keine Veränderung. Beim Einsatz sensiblerer Verfahren kann es mit dem Einsatz neuer Adsorber zu einer leichten Aktivierung von Komplement kommen, die jedoch ohne klinische Relevanz ist und mit der Zahl der Wiederverwendungen kontinuierlich abnimmt. Damit ist die Wiederverwendung am selben Patienten ein sicheres Verfahren.

Die Bildung von niedrigtittrigem, gerade eben nachweisbaren Anti-Schafantikörpern bei ca. 50 % der Patienten ist ohne Bedeutung außer bei an anderer Stelle beschriebenen bereits vorher bestehenden Unverträglichkeiten gegen Schafproteine. Wir konnten in den 25 Jahren der Verwendung der Immun-LDL-Apherese keine derartige Beobachtung machen. Auch konnte über die Zeit eine Reduktion des Antikörpers, der unter der Therapie an die Adsorber gebunden wird, ohne deren Kapazität zu beeinflussen, beobachtet werden.

Die Partikelfreisetzung wurde mehrfach an den bei uns eingesetzten Immunadsorbern untersucht. Unsere Bezugsgrößen waren die von den verschiedenen Pharmakopoen festgelegten Grenzwerte für Infusionslösungen. Die erlaubten Grenzwerte von 100 bei Partikeln >5 (µm), 25 bei Partikeln > 10 (µm) und 3 bei Partikeln > 25 (µm) wurden bei keiner der durchgeführten Untersuchungen überschritten. Analoge Messungen mit derselben Methode an anderen Systemen, insbesondere Vollblutadsorbern, führten zum Teil zu anderen Ergebnissen. In wie weit das zu klinischen Konsequenzen führen kann bleibt zu diskutieren.
Auf der Basis unserer 25jährigen Erfahrung kommen wir zu der Schlußfolgerung, daß die Wiederverwendung beim selben Patienten sicher ist.

Wirtschaftlichkeit der repetitiv - zyklischen Arbeitsweise und der Wiederverwendung

Nachdem die Sicherheit der LDL-Apherese kein Diskussionspunkt ist, stellt sich die Frage nach der Wirtschaftlichkeit der LDL-Apherese. Hier sind zunächst die vielfältigen Einsatzmöglichkeiten des Primärtrennsystems u.a. in der Transfusionsmedizin, Hämatologie, Onkologie u.a. zu nennen. Das zentrifugale Primärtrennsystem kann für sehr unterschiedliche Indikationen pro Tag eingesetzt werden und ermöglicht damit eine weit bessere betriebswirtschaftliche Auslastung als andere Technologien, die nur für einen Zweck einsetzbar ist. Der vermeintliche Thrombozytengehalt im separierten Plasma ist ein Märchen, da sich (sieht man von den natürlich ungeeigneten zentrifugalen Zytapheresesystemen ab) bei richtiger Einstellung der Trennsysteme keine Thrombozyten im Plasma nachweisen lassen.

Die Adsorbersäulen lassen sich zwischen 50 - 200 mal wiederverwenden. Selbst unter Berücksichtigung der Mehrkosten durch den erhöhten Personalaufwand, die Sterilkontrollen und andere zusätzliche Materialkosten sinken die Materialkosten selbstbestimmt ab der 50. Behandlung kontinuierlich. Demgegenüber bleiben die Kosten der Einmalsysteme fremdbestimmt konstant (s. Abb 5).

Abb. 5 Wirtschaftlichkeit bei Wiederverwendung von repetitiv-zyklischen Adsorbersäulen:
Exponentielle Absenkung der Materialkosten bei Wiederverwendung (gelbe Linie)
im Vergleich zu konstanten Kosten von Einmalsystemen (rote Linie)

Die weitgehende Automatisierung des Behandlungsprozesses wirkt personalsparend, die Versatilität des Sekundärtrennsystems im Sinne einer besseren Geräteauslastung.

Limitierende Faktoren für eine klinisch effektive LDL-Absenkung

Die klinische Wirksamkeit kann nach unserer Erfahrung durch die Nichteinhaltung der erforderlichen Zielgrößen eingeschränkt werden. Hier sind an erster Stelle ungeeignete technische Verfahren z.B. Einwegmethoden zu nennen, die das LDL-Cholesterin neben anderen Plasmabestandteilen auch, aber eben nicht zu optimalen Zielgrößen absenken. Dies gilt vornehmlich für Filtrationsverfahren und die Vollblutadsorption.

Bisher sind Qualitätskontrollen für die extrakorporale LDL - Cholesterinabsenkung nicht vorgeschrieben und in der Praxis oft unzulänglich, da die erforderliche Absenkung des LDL-Cholesterins nicht hinreichend beachtet wird. Das von uns erarbeitete Qualitätssicherungssystem erlaubt aber nicht nur eine retrospektive Datenanalyse sondern ermöglicht auch die prospektive Festlegung der Effizienzkriterien (Dissertation Stefanec, Blaha).

An dritter Stelle sind zusätzliche Risikofaktoren zu nennen. Sie können klinisch - chemischer Natur sein (Tab. 7), aber auch weiteren, durch umfangreiche Studien ermittelte atherosklerose - induzierende Faktoren umfassen (Tab. 8).

Tabelle 7

Zusätzliche klinisch - chemische Risikofaktoren bei Patienten unter langzeitiger LDL - Immunapherese
	Homozygote	Heterozygote
Niedriges HDL-C	4 / 6	16 / 25 = 64 %
Erhöhtes Lp(a) > 40 mg/dl	3 / 6	16 / 25 = 64 %
Erhöhtes Fibrinogen	4 / 6	19 / 25 = 76 %
Erhöhtes Homozystein*	1 / 6	19 / 25 = 76 %

* als atherogenes Substrat in der Diskussion

Tabelle 8

Zusätzliche Atherosklerose induzierende Risikofaktoren bei Patienten unter langzeitiger LDL - Immunapherese
	Homozygote	Heterozygote
Unregelmäßige Behandlungen (Compliance) oder vorzeitige Beendigung der Therapie	2 / 6	5 / 25
Ernährungsprobleme	1 / 6	5 / 25
Übergewicht	1 / 6	6 / 25
Rauchen	1 / 6	1 / 25
Bewegungsmangel	1 / 6	6 / 25
Zusätzliche Erkrankungen
- Hypertonie	1 / 6
- Diabetes mellitus		3 / 25
- Small vessel disease		1 / 25
(- Neoplasie*	1 / 7)	( 1 / 26)

* Patienten am Tumorleiden verstorben

Die Bedeutung einer Behandlung aller Risikofaktoren über die Absenkung des LDL-Cholesterins hinaus stellt keine grundsätzlich neue Erkenntnis dar, hat aber z.B. in der Reduktion der Herzinfarktrate, wie sie in Finnland (22) und den USA gezeigt werden konnte, ihren Niederschlag gefunden (13,23).

7. Unverträglichkeit unterstützender cholesterinsenkender Medikamente

Die 1981 verfügbaren LDL-cholesterinsenkenden Medikamente hatten im Vergleich zu den heute erhältlichen Statine eine geringere Wirkung und waren häufig schwer verträglich (z.B. Verdauungsprobleme bei gallesäurebindenden Medikamenten oder das sog. "Flushsyndrom" bei Nikotinsäure). Die heute verfügbaren Statine sind effektiver und weisen weniger Nebenwirkungen auf, so dass über 90% der Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, sieht man von den homozygoten Patienten ab, auf die erforderlichen Zielgrößen eingestellt werden können. Dennoch kommt es bei einem stattlichen Anteil der heterozygoten Patienten zu Unverträglichkeiten oder zu geringer Ansprechbarkeit, die eine LDL-Apherese erzwingen.

Die in unserem Patientengut beobachteten Unverträglichkeiten sind in Tab. 9 dargestellt.

Tabelle 9

Statinnebenwirkungen bei 29 Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie
	N	%
Muskelschmerzen, Muskelschwäche	14	48
Haarausfall	4	14
Gastrointestinale Beschwerden	3	10
Arthralgien, Knochenschmerzen	3	10
CPK Anstiege	2	7
Transaminasenanstiege	1	3
Allergiforme Reaktionen	1	3
Schwere Schlafstörungen	1	3
Gesamt	29	98

Unsere Erfahrung lehrt, dass nach individueller Austestung dennoch einige cholesterinsenkende Medikamente in niedriger Dosis einsetzbar sind.

8. Spätstadien der Atherosklerose ("end stage disease")

Einerseits muss von der Annahme ausgegangen werden, dass nach gängigen kardiologischen und kardiochirurgischen Kriterien ausbehandelten Patienten nur geringe Erfolgsaussichten für die LDL-Apherese zugesprochen werden können. Als ausbehandelt können folgende Patienten mit folgenden Kriterien bei fortgeschrittener, nicht mehr beeinflussbarer koronarer Herzkrankheit bzw. fortgeschrittener Atherosklerose angesehen werden.

Wiederbelebung nach tödlichem Herzinfarkt infolge fortgeschrittener Koronarsklerose
Keine Möglichkeit zur Leidenslinderung oder Lebensverlängerung durch andere therapeutische Alternativen kardiologischer (z.B. Stents) oder kardiochirurgischer (z.B. 3. oder 4. Bypassoperationen) oder analoger angiologisch - operativer Maßnahmen
Minimale Belastbarkeit (z.B. < 25 Watt)
Mehr als 3 Anfälle von Angina pectoris / Tag in Ruhe (ohne körperliche Belastung trotz maximaler antianginöser Therapie)
Optimale Behandlung bzw. Ausschluss sonstiger Risikofaktoren
Nachweis einer weit fortgeschrittenen pathologischen Koronarmorphologie
Ausschöpfung aller maximal möglichen cholesterinsenkenden diätetischen und medikamentösen Möglichkeiten (insbesondere auch von Medikamentenkombinationen)

Die Erfahrung mit den 4 oben angegebenen Patienten im Endstadium der Atherosklerose bzw. der koronaren Herzkrankheit lehrt, dass unter einer extrem aggressiven Absenkung des LDL-Cholesterins über Jahre, eine respektable Besserung der Lebensqualität und eine Verlängerung der Lebenserwartung möglich ist.

Nachfolgeentwicklungen des Prinzips der therapeutischen Affinitätschromatographie

Das von W. Stoffel vorgeschlagene Prinzip der therapeutischen Affinitätschromatographie lässt sich auf andere Erkrankungen, die mittels Elimination unerwünschter bzw. pathologischer plasmatischer Komponenten beeinflussbar sind, erweitern.

So wurde von unserer Arbeitsgruppe zu einer Zeit, als Digitalisvergiftungen nur mittels Plasmaaustausch behandelbar waren die wesentlich effektivere Digoxinapherese entwickelt und eingesetzt. Sie ist heute durch die direkte Injektion der an den Adsorber gebundenen Liganden abgelöst.

Die seinerzeit von uns begonnene Entwicklung eines C1q Adsorbers konnte mangels finanzieller Unterstützung nicht zuende gebracht werden. Auch erwies sich die Gewinnung von C1q als arbeits- und damit kostenintensiv, wenngleich die klinischen Ergebnisse hervorragend waren.

Der Ersatz des Schafantikörpers durch ein Peptidkonstrukt zur spezifischen Elimination des LDL-Cholestereins zeigte zwar die grundsätzliche Machbarkeit, zeigte aber für den klinischen Einsatz eine zu geringe Adsorberkapazität.

Die Immunglobulin (Ig ) - Apherese wurde analog zur LDL-Apherese in Köln entwickelt. 1992 erhielt der Doktorand Jimenez-Klingberg für seine Arbeit ‚Selective Adsorption of Immunoglobulin G' den Young Investigators Research Award auf dem Weltapheresekongress in Sapporo. Das Verfahren wurde zur Behandlung diverser Autoimmunopathien erfolgreich eingesetzt und nachfolgend von der Fa. Baxter kopiert, die es z.B. für die Therapie der dilatativen Kardiomyopathie einsetzte. Das Ergebnis der Entwicklung ist in mehreren Dissertationen der Universität Köln dokumentiert und fand im Rahmen der Zusammenarbeit mit der russischen Nationalen Akademie der medizinischen Wissenschaften seinen Weg nach Moskau, wo die Adsorber ebenfalls erfolgreich Produziert und eingesetzt werden.

Die nach dem gleichen Prinzip von Pokrovski entwickelte Lp(a) - Apherese stellt mit einer Absenkung von Lp(a) um bis zu 85 % des Ausgangswertes das wirksamste Verfahren zur Behandlung der isolierten, atherogenen Lp(a) Erhöhung dar.

Zusammenfassung

Die Verlängerung der Überlebenszeit von Patienten, vornehmlich die mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ohne Behandlungsalternative, ist neben zahlreichen anderen Effizienznachweisen das stärkste Argument für die Wirksamkeit der LDL-Apherese.
Weitere Optimierungen sind möglich (Verbesserung der Richtlinien, Festlegung von Zielgrößen, Beachtung ausreichender Fachkompetenz bei Therapeuten und Beurteilungskommissionen, Qualitätssicherungsmaßnahmen, Schaffung von industrieunabhängigen Kompetenzzentren u.a.m.). Diese Optimierungen verbessern u.a. die Lebensqualität der Patienten und relativieren die Hypercholesterinämie als Risikofaktor bzw. erhöhen den Stellenwert der Beachtung und Behandlung anderer, simultaner Risikofaktoren. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit einer umfassenden maximalen Betreuung der Patienten, die am wirksamsten in industrieunabhängigen Kompetenzzentren umgesetzt werden kann.
Die Wirtschaftlichkeit läßt sich durch den Einsatz optimaler technischer Verfahren, die Wiederverwendung geeigneter Adsorber und Neuentwicklungen verbessern.

Will man eine medizinische Optimierung, eine technische und organisatorische Weiterentwicklung im Bereich der Behandlung familiärer Hypercholesterinämien, bleibt die Diskussion der gesammelten Erfahrungen und Ergebnisse, nachdem uns die Durchführung einer kontrollierten Studie, weil der Zeit weit voraus, verwehrt war, eine unabdingbare Grundlage (1).

Literaturauswahl zur LDL - Apherese

1. ANCEP Adult Treatment Panel III Guidelines
Circulation 2004; 110: 227)

2. Anderson, TJ, Meredith, IT, Yeung, AC, Frei, B, Selwyn, AP, Ganz, P
The effect of cholesterol lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion
N Engl J Med 1995, 332: 488 - 493

3. Baigent,C et al.
Metaanalyse 14 randomisierter Studien von 90.056 Pat.
Lancet 2005;366:1267)

4. Bláha M, Pecka M, Urbánková J, Bláha V, Malý J, Zadák Z, Blažek M.
Activity of thrombocytes as a marker of sufficient intensity of LDL-apheresis in familial hypercholesterolaemia.
Transfus Apheresis Sci. 2004 Apr;30(2):83-7

5. Bláha M, Krejsek J, Bláha V, Andrýs J, Vokurková D, Malý J, Blažek M, Skorepová M.
Selectins and monocyte chemotactic peptide as markers of atherosclerosis activity
Physiol Res 2004;53:273-278.

6. Bláha M, Cermanová M, Bláha V, Jarolím P, Andrýs C, Blažek M, Malý J, Smolej L, Zajíc J, Mašín V, Zimová R, Rehácek V.
Changes in endoglin levels during extracorporeal elimination therapy for familial hyperlipoproteinemia.
Atherosclerosis 2007, accepted

7. Blaha M, Masin V, Stransky, P, Blaha, V, Cermanova, M, Maly J, Belada D
Optimization of the therapeutic procedure during LDL-Apheresis - a computerized model
Transfus Apher Sci 2005, 32 (2): 249 - 156

8. Borberg.H., W.Stoffel, K.Oette:
The development of specific plasmaimmunoadsorption.
Plasma.Ther.Transfus.Technol. 1983; 4,4; 459 - 466

9. Borberg,H.
The development of an automated therapeutic immunoadsorption system using the LDL - apheresis model.
Europ J Clin.Invest. 1983; 13 II; A 39

10. Borberg,H, Gaczkowski, A, Hombach,V, Oette, K, Stoffel, W.
Treatment of familial hypercholesterolaemia by means of specific immunoadsorption.
J.Clin.Apheresis 1988; 4; 59 - 65

11. Borberg, H., Oette, K
Experience with and conclusions from three Trials on LDL-Apheresis in "Therapeutic Plasmapheresis (XII)", T. Agishi et al (Eds),
VSP BV (Publ.), Utrecht (1993): 13 - 20

12. Borberg, H, Oette, K
Outlooks in LDL-Apheresis
Blackwell Wissenschaft, Wien (Publ.) 1995: 306 - 318 (W. Koenig, V. Hombach, M.G. Bond, D.M. Kramsch eds. Progression and Regression of Atherosclerosis).

13. Ford, ES, Ajani, UA, Croft, JB, Critchley, JA, DR Kottke, Th.E, Giles, WH Capewell S
Explaining the decrease in US deaths from coronary disease 1980 - 2000
N E J Med 2007, 356 (23): 2388 - 2398

14. DeGennes JL, Maunand B, Maunand B
Formes homozygotes cutaneo-tendineuses de xanthomatose hypercholesterolemique dans une observation familiale exemplaire-essai de plasmapherese a titre du traitement heroique
Bulletins et Memoires de la Société Médicale des Hopitaux de Paris, 1967,118:1377-1387

15. Freudenhammer, Ch.
Untersuchungen zur Biokompatibilität der LDL-Apherese. Aktivierung von Monozyten und neutrophilen Granulozyten.
Dissertation, Medizinische Fakultät der Universität Köln ,1995

16. Genser, B, März, W,
Low density lipoprotein cholesterol, statins and cardiovascular events: A meta-analysis.
Clin Res Cardiol 2006, 95(8):393 -4 04.

17. Hombach,V.,Borberg, H.,Gaczkowski,A.,Oette, K.,Stoffel, W.,
Regression der Koronarsklerose bei familiärer Hyperchoelsterinämie Typ IIa durch spezifische LDL - Apherese
Dtsch. Med. Wschr. 1986; 45; 1709 - 1715

18. Hummelsheim,T., H.Borberg, R.Brunner, K.Oette
Acute changes of haemorheological parameters by LDL-Apheresis:
Specific immunoadsorption versus cascade filtration Infusionsther.Transfusionsmed. 1995; 22 (Suppl.1); 42 - 44

19. Kadar,J.G.,Späth,P.J.,Gaczkowski,A.,Oette,K.,Stoffel,W.,Borberg,H.:
Biocompatibility studies on a clinically well tolerated extracorporeal system.
Plasma.Ther.Transfus.Technol. 1988; 8; 307 - 318

20. Kadar,J.G.:
Biocompatibility studies during specific immunoadsorption.
2nd Int Congress World Aph Assoc, Ottawa, May 18th - 20th, 1988, Abstract vol. p.9

21. Knisel, W, Di Nicuolo, A, Pfohl, M, Müller, H, Risler, H, Eggstein, M, Seifried, E
Different effects of two methods of low-density lipoprotein apheresis on the coagulation and fibrinolytic system.
J Intern Med 234 (1993), pp. 479-487. Abstract

22. Laatikainen, T, Critchley, J, Vartiainen, E, Salomaa, V. Ketonen, M, Capewell, S
Explaining the decline in coronary heart disease mortality in Finland between 1982 and 1997
Am J Epid 2005, 162: 764 - 773

23. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR.
Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis.
BMJ 2003; 326(7404): 1407 - 1423

24. Lupien, PJ, Moorjani, S Awad, J
A new approach to the management of familial hypercholesterolaemia : Removal of plasma-cholesterol based on the priciple of affinity chromatography
Lancet 1976, 1 (7972): 1261 - 1265

25. 0'Driscoll, G, Green, D, Taylor RR
Simvastatin, a HMG-coenzyme A reductase inhibitor improves endothelial dependent vasodilatation in hypercholesteroaemic humans
Circulation 1997, 95: 76 - 82

26. Oette, K., Borberg, H.:
Variables in Regression of atherosclerosis in familial hypercholesterolaemic patients under longterm LDL-apheresis.
Plasma.Ther.Transfus.Technol. 1988; 9; 17-23

27. Otto, C, Baumann, M, Schreiner, T, Bartsch, G, Borberg, H, Schwandt, P. Schmid - Schönbein, H
Standardized ultrasound as a new method to induce platelet aggregation
Eur J Ultrasound 2001, 14 (2-3): 157 - 166

28. Otto, C, Geiss, HC, Empen, K, Parhofer, KG
Longterm reduction of C-reactive protein concentration by regular LDL-apheresis
Atherosclerosis 2004, 174: 151 - 156

29.Parusel, M.:
Untersuchungen zur Biokompatibilität der LDL-Apherese. Interaktionen zwischen der Anti-Apolioprotein-B IgG-Sepharose 4B cl, dem Komplementsystem und den Blutzellen
Thesis, University of Köln 1994

30. Richter, WO, Jacob, BG, Ritter, M, Sühler K, Sühler, K, Vierneisel, K, Schwandt, P
3 year treatment of familial heterozygous hypercholesterolaemia by extracorporeal LDL- immunoadsorption with poly clonal apolipoprotein B antibodies
Metabolism 1993, 42: 888 - 894

31. Richter, W.0., Schwandt P in "Handbuch der Fettstoffwechselstörungen" Schwandt,
Richter (Hrsg.), Schattauer Verlag 1995: 682 - 690

32. Schuff-Werner, P, Schütz, E, Seyde, WC, Eisenhauer, T, Jannings G, Armstrong, W, Seidel D
Improved haemorheologyassociated with a reduction in Plasma fibrinogen and LDL in patients being treated by heparin induced extracorporeal LDL-precipitation
Eur J Invest 1989, 19: 30 - 37

33. Stefanec GM
Prädiktionsparameter extrakorporaler Eliminationstherapien am Modell der LDL- Apherese, Dissertation, Medizinische Fakultät der Universität Köln, 1999

34. Stoffel,W., Demant, T
Selective removal of apolipoprotein B-containing serum lipoproteins from blood plasma
Proc. Nat. Acad. Sci. 1981; 78; 611 - 615

35. Stoffel,W., Borberg, H., Greve, V.,
Application of specific extracorporeal removal of low density lipoprotein in familial hypercholesterolaemia
Lancet II 1981; 1005 - 1007

36. Thompson, GR, Lowenthal, R, Myant, NB
Plasma exchange in the management of homozygous familial hypercholesterolaemia
Lancet 1975, 1(7918): 1208 - 1211

37. Treasure, CB, Klein, JL, Weintraub, WS, Talley, JD, Stillabower, ME, Kosinski, AS, Zhang,J, Boccuzzi, SJ Cedarholm, JC, Alexander, RW
Beneficial effects of cholesterol lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease.
N Engl J Med 1995, 332:481 - 487

38. Tamai, O, Matsuoka, H, Itabe, H, Wada, Y, Kohno, K, Imaizumi, T
Single LDL-apheresis improves endothelial dependent vasodilatation in hypercholesterol- aemic humans
Circulation 1997, 95: 76 - 82

39. Waidner,T., Franzen, D, Voelker, W, Ritter, M, Borberg, H, Hombach, V, Höpp, H.W. (for the LDL-Apheresis Study Group)
The effect of LDL-apheresis on progression of coronary artery disease in patients with familial hypercholesterolaemia. Results of a multicenter LDL-apheresis study.
Clin.Investig. 1994; 72; 858 - 863